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一文带你全面了解ADC,抗癌先锋未来可期!

来源:技术文章    更新时间::2023-10-20    浏览:767次


每年2月4日是世界癌症日,据世卫组织的数据显示,仅在2020年全球确诊的癌症患者数量达到1930万,因癌症死亡的人数增加到1000万。


这是多么庞大且令人心痛的数字!癌症给个人及其家庭带来了沉重的身心负担。如何高效抗击癌症,降低死亡率,给予癌症患者高质量的生存体验,一直是医药科研界孜孜不倦追求的目标。


在抗击癌症的征程中,抗癌先锋ADC像一颗冉冉升起的新星闪耀在癌症领域,吸引着科研人的目光,给癌症患者施以生命的力量与希望!




作者 | 第九棵橡树



  一、ADC的前生今世


早在100年前,德国化学家Paul Ehrlich便提出靶向递送的设想。历史车轮缓缓向前,到20世纪80年代,第一项抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)临床试验开展,第一个ADC药物于2000年被FDA批准。


抗癌先锋ADC并非浪得虚名,谈到它,便不能避开XDC。XDC由靶向分子、连接体、细胞毒性药物组成,其并非指的是某种单一的药物,而是更广泛的生物偶联药物,科研人员们通过不断研究探索除化学药以外的有效载荷、连接子、抗体(或其他种类载体)及偶联方法,进而开发出更多潜在生物偶联药物组合的可能。


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 图1:作者自制


XDC与具有大面积杀伤力的传统化疗方法相比,"靶向分子+偶联药物"模式(XDC)能更精准地识别肿瘤细胞,用最少的药物达到最大的疗效。XDC的优势在于识别肿瘤细胞内吞后释放,或直接在肿瘤微环境(TME)中释放药物,通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡,与此同时通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞,可谓是一箭双雕。


作为XDC偶联药物的典型代表---抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC),近些年来高速发展,与其他偶联药物呈百花齐放的态势。ADC通常由抗体通过链接体与毒素小分子偶联而成,同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性,有效降低传统化疗的全身毒性,提高治疗窗口,提高整体疗效以及患者耐受。使之作为一种新兴的靶向治疗手段,在肿瘤治疗领域展现出了优秀的疗效和潜力,抗癌药物研发领域里热度不减。


  二、ADC的抗癌力量不容小觑




ADC属于大分子靶向药物,目前主要用于治疗各种肿瘤。ADC的三个结构各司其职,协同作用对抗癌细胞,抗体部分负责将ADC药物分子精准运送至靶细胞表面,链接体负责在靶细胞内或表面释放毒素小分子,而高活性的细胞毒素小分子则高效地杀伤肿瘤细胞,足以见其威力惊人。


上世纪90年代开始,药物研发和生物科技公司加大投入ADC药物的开发,自此各路药物如雨后春笋般涌现在癌症研究领域,短短20多年间已有14款药物问世。例如第一个获批的药物---Mylotarg®是 CD33 靶向的 ADC 用于治疗急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,AML)。日本第一三共公司开发的 HER2 靶向的ADC 药物 Enhertu®在 2019 年获批上市,其针对HER2高表达的肿瘤患者和HER2低表达晚期乳腺癌患者均有明显疗效。


2022年,美国ASCO大会上公布的DS-8201在治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的III期临床试验结果显示,与传统化疗方法相比,癌症患者疾病进展或死亡风险降低了50%。


在此期间,默沙东抓住药物发展风口,先后从国内企业引进9个ADC药物项目,总金额超116亿美元。2023年初,三星生物也宣布加入竞争赛道,计划打造素有“超级工厂"之称的第四工厂,其主要扩展领域便是ADC。


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   图2:来源文献


ADC在国外发展风生水起,在国内同样不甘落后。


如图所示,2023年7月31日,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司(688331.SH/09995.HK)宣布其自研的新型双特异性抗体RC148获批临床。


药明康德作为千亿医药龙头,分拆旗下生物偶联药服务公司药明合联在港交所主板上市,目前进入ADC销售业绩爆发期。2023年前5个月的时间,共有10家国内企业达成14项ADC对外授权交易,金额合计220亿美元,其中8家来自于药明合联客户。足以见ADC在癌症研究领域是香饽饽般的存在!


  三、万物皆可联,从ADC到XDC未来可期


然而,凡事有利有弊,尽管ADC的抗癌作用巨大,但其局限性也是不容忽视的。ADC最大的问题可能在于靶向药物和毒素药物的副作用叠加,在靶目标释放化疗药物后,其对靶器官的毒副反应和损害是客观存在的。


目前限制ADC效力的一个重要因素是其分子尺寸太大,使之不容易穿透毛细血管以及肿瘤基质等屏障到达肿瘤细胞,从而阻碍了其在实体瘤治疗方面的效果。为解决上述局限,研究者们尝试了抗体片段或纳米抗体等形式用以缩小ADC尺寸


此外,由于有效载荷是发挥 ADC 抗肿瘤有效性的重要组成部分,为提高疗效,研究者们试图改变载荷,例如通过在抗体上偶联两种不同的细胞毒小分子,以应对肿瘤组织中癌细胞的高度异质性和耐药性。


瑕不掩瑜,ADC作为一种递送系统,经过改造与创新,除却癌症研究领域,日后必将用于更加广泛的领域,如中枢神经疾病、遗传疾病和感染性疾病等领域,真正地发挥其威力。


而此间,ADC正在逐步过渡到XDC,其已成为一种将药物通过偶联技术和载体相结合从而产生疗效的新机制,即“万物皆可联"。


例如XDC之一的RDC在药物结构上与ADC类似,利用抗体或小分子介导的靶向定位作用将放射性同位素精准定位至靶位置,避免全身暴露的潜在危害。与ADC不同的是,RDC载荷变为放射性同位素。这也是XDC的精髓所在,短期取自ADC,长期则发扬到各类药物,更精准、更高效、更高的研发壁垒是XDC特征所在!


参考文献

1.Prębska N, Ciura K, Chorążewska A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński Ł. M*lent protein-drug conjugates - An emerging strategy for the upgraded precision and efficiency of drug delivery to cancer cells. Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.  

2.刘文超,李鸿峰,胡朝红.抗体偶联药物的技术现状和展望[J].生物化学与生物物理进展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.


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工欲善其事必先利其器,高效实用的实验仪器和试剂耗材对于获取稳定实验结果有着至关重要的作用,正确的选择决定了ADC药物开发的成败。


上海润度生物公司Radobio作为细胞培养设备及耗材研发生产的专业供应商,与国内ADC药物开发的龙头公司以及数百家药企公司,已经达到深度科研合作,共同为ADC药物的研发与授权保驾护航。在ADC赛道面临的机遇与挑战中,上海润度生物公司Radobio正在全面开花,与各大科研院所与公司一同奔赴美好未来。




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相信未来XDC在医疗研究领域必定大有可为,与ADC一样百花齐放,让我们拭目以待!


搞科研、开发ADC药物是一门相当有壁垒的技术活,开发ADC药物时细胞培养、抗体纯化、毒理性检测等各个环节需要多多总结经验,才能收获理想结果!



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